Рибавирин

Рибавирин

Капсулы 200 мг № 30
Противовирусное средство

Описание

Твердые желатиновые капсулы белого цвета № 0. Корпус белого цвета, кры-
шечка белого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или белого с желтоватым
оттенком цвета.

 

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
РИБАВИРИН

Регистрационный номер: ЛП-000153
Торговое название: Рибавирин
Международное непатентованное или группировочное название: рибавирин
Лекарственная форма: капсулы.
Состав:
1 капсула содержит
активное вещество: рибавирин - 200 мг;
вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза) - 181 мг, крахмал кукурузный
– 4 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэро-
сил) - 3 мг, кальция стеарат – 4 мг.
Состав капсулы: желатин, титана диоксид.
Описание: Твердые желатиновые капсулы белого цвета № 0. Корпус белого цвета, кры-
шечка белого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или белого с желтоватым
оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство.
Код ATX: J05AB04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Рибавирин - противовирусное средство прямого действия, син-
тетический аналог нуклеозидов.
Рибавирин быстро проникает в инфицированные вирусом клетки и легко фосфо-
рилируется внутриклеточной аденозинкиназой до метаболитов - моно-, ди- и три-
фосфатов. Рибавиринтрифосфат является мощным конкурентным ингибитором
инозинмонофосфатдегидрогеназы, вирусной РНК-полимеразы и вирусной мРНК-
гуанилилтрансферазы. Ингибирование последней прекращает кэппирование мРНК,
что приводит к значительному истощению внутриклеточных запасов гуанозинтри-
фосфата, ингибированию синтеза вирус-специфического белка и вирусной РНК. Риба-
вирин также встраивается в вирусный геном, вызывая летальные мутации. Рибавирин
ингибирует репликацию новых вирионов, что приводит к снижению вирусной нагруз-
ки; препарат селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК
в здоровых клетках.
Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b
или пэгинтерфероном альфа-2b реализует свое противовирусное действие против ви-
руса гепатита С (ВГС), окончательно не выяснен. Считается, что синергизм рибавирина
и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b против ВГС обусловлен уско-
рением фосфорилирования рибавирина в присутствии интерферона. Монотерапия
гепатита С рибавирином неэффективна. Рибавирин, как и его метаболиты, признаков
подавления репликации и/или ингибирования ферментов, специфичных для вируса
гепатита С (ВГС) не обнаруживают.
Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы – вирус простого герпеса, аде-
новирусы, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы – вирусы гриппа А, В,
парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни),
реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической
лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Конго-Крымской
лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмо-
нальным синдромом), парамиксовирусы; онкогенные РНК-вирусы, в том числе ЦМВ
и ВПЧ - ДНК- вирусы.
Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешен-
ства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус
энцефалита леса Семлики.
Фармакокинетика. Абсорбция при пероральном приеме быстрая. Биодоступность
при приеме натощак составляет 45 %, при одновременном приеме с пищей – 65 - 70%.
Имеет место эффект «первого прохождения» через печень. Время достижения мак-
симальной концентрации – 1-1,5 ч. Средняя величина максимальной концентрации
(Сmax) в плазме: около 5 мкмоль/л в конце 1 недели приема в дозе 200 мг каждые 8
часов и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели приема в дозе 400 мг каждые 8 часов. За-
висимость площади под фармакокинетической кривой (AUC) от дозы линейная; от
Cmax – нелинейная.
С белками плазмы рибавирин связывается незначительно. При приеме внутрь по
600 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация (Сss) достигается к концу 4 недели
и составляет 2200 нг/мл.
Рибавирин интенсивно распределяется по органам и тканям; проникает через ге-
матоэнцефалический барьер, обнаруживается в головном мозге, в спинномозговой
жидкости, в секрете дыхательных путей и эритроцитах. Период полураспределения
составляет 3,7 ч. Объем распределения (Vd) – от 647 до 5000 л. Большое количество
рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах. Далее практически не выво-
дится из них; поэтому, учитывая негативное воздействие на репродуктивную систему,
до полного обновления пула эритроцитов (не менее 6 месяцев) пациентам репродук-
тивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции. Зна-
чительная концентрация рибавирина (67 % от таковой в плазме) обнаруживается в
спинномозговой жидкости. Соотношение показателей биодоступности при курсовом
и однократном приеме равно 6:1.
Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимое фосфорилирова-
ние и расщепление (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триа-
зольного карбоксильного метаболита).
Рибавирин выводится из организма медленно. Период полувыведения (Т½) после
однократного приёма 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эри-
троцитов. После прекращения приёма Т½ составляет около 300 ч. Рибавирин и его
метаболиты выводятся из организма преимущественно через почки. За первые 24 ч в
неизмененном виде выводится около 7 % препарата, за 48 ч – около 10 %. Через кишеч-
ник выводится только 10 % неизмененного рибавирина.
При приёме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и Сmах рибави-
рина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. При печеноч-
ной недостаточности (А, В и С классы по Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не
меняется. На систему цитохрома Р450 рибавирин не влияет.
Показания к применению
Хронический гепатит С (у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или
пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном
альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотера-
пии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).
Противопоказания
Гиперчувствительность к рибавирину и/или к любому из вспомогательных веществ;
беременность и период лактации; хроническая сердечная недостаточность IIб-III ст.,
инфаркт миокарда; тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчи-
вые к терапии формы); заболевания щитовидной железы, устойчивые к терапии; ге-
моглобинопатии (в том числе талассемия, серповидно-клеточная анемия); тяжелые
заболевания почек (в том числе хроническая почечная недостаточность [КК не менее
50 мл/мин] необходимость проведения гемодиализа); выраженные нарушения функции
печени или декомпенсированный цирроз печени; тяжелая депрессия, суицидальные
намерения или попытки суицида (в том числе в анамнезе); аутоиммунные заболевания
(в том числе аутоиммунный гепатит); возраст до 18 лет; непереносимость лактозы, не-
достаточность лактазы, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Пожилой возраст, хроническая сердечная недостаточность I-IIa ст., тяжелые заболева-
ния легких (в том числе хроническая обструктивная болезнь легких), декомпенсирова-
ный сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу, заболевания щитовидной железы
(в том числе гипертиреоз), нарушения свертываемости крови (тромбофлебит, эмболия
легочной артерии), значительное угнетение кроветворной функции костного мозга,
миелодепрессия, гемоглобинопатия (в том числе талассемия, серповидно-клеточная
анемия); комбинация с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) при
сопутствующей ВИЧ-инфекции (повышается риск развития лактат-ацидоза).
Способ применения и дозы
Внутрь.
Рибавирин назначают по 400-600 мг, 2 раза в сутки, с интервалом в 12 ч. Принимать
рибавирин следует во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством
воды. Одновременно назначают интерферон альфа-2b, подкожно, 3 раза в неделю по
3 млн. МЕ или пэгинтерферон альфа-2b, подкожно, в дозе 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз
в неделю.
Рекомендуемые дозы рибавирина в зависимости от массы тела
(комбинация с интерфероном альфа-2b)
Масса тела Суточная доза рибавирина Количество капсул
≤75 кг 1000 мг 5 (2 утром + 3 вечером)
>75 кг 1200 мг 6 (3 утром + 3 вечером)
Рекомендуемые дозы рибавирина в зависимости от массы тела
(комбинация с пэгинтерфероном альфа-2b)
Масса тела Суточная доза рибавирина Количество капсул
<65 кг 800 мг 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 кг 1000 мг 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 кг 1200 мг 6 (3 утром + 3 вечером)
Длительность курса комбинированной терапии рибавирином с интерфероном альфа-
2b, составляет 24 - 48 недель. При этом для ранее не лечившихся больных длитель-
ность курса составляет не менее 24 недель, а у больных с вирусом генотипа 1 дли-
тельность курса составляет 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии
интерфероном альфа-2b, а также при рецидиве заболевания длительность курса со-
ставляет не менее 6 мес. Минимальный курс лечения – 16 недель, максимальный – 52
недели (1 год).
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лаборатор-
ных показателях во время применения следует скорректировать дозу в соответствии
с нижеследующими рекомендациями или приостановить прием препарата до исчезно-
вения нежелательных явлений.

tabl

Если после коррекции дозы переносимость рибавирина не улучшится, применение
данного лекарственного средства, а также интерферона альфа-2b или пэгинтерфе-
рона альфа-2b следует прекратить
Побочное действие
Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом
рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b, а также их
комбинации. Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолиз - основ-
ной токсический эффект рибавирина. Снижение уровня гемоглобина (гемолитическая
анемия) на величину >4 г/дл отмечается у 37 % пациентов, получающих комбинирован-
ную терапию рибавирин+интерферон альфа-2b, и у 30 % больных, получающих ком-
бинированную терапию рибавирин+пэгинтерферон альфа-2b ; снижение содержания
гемоглобина ниже 10 г/дл отмечается только у 14 % пациентов. Возможно, развитие
умеренно выраженной анемии, лейкопении, нейтропении, гранулоцитопении и тром-
боцитопении. В отдельных случаях возможно развитие апластической анемии.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, зуд, сухость кожи, на-
рушение структуры волос, сыпь, эритема, экзема, многоформная эритема, синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тремор, парестезии,
гиперестезия, депрессия, раздражительность, бессонница, сонливость, беспокойство,
снижение концентрации внимания, дезориентация, эмоциональная лабильность, не-
рвозность, агрессивное поведение, спутанность сознания, суицидальные намерения
и попытки.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в
животе, анорексия, запор, диспепсия, извращение вкуса, панкреатит (при применении
в комбинации с интерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глоссит, кровоточи-
вость десен.
Со стороны эндокринной системы: нарушение функции щитовидной железы (измене-
ние содержания тиреотропного гормона), требующее терапевтических мер; наблюда-
ется у 3 % пациентов, ранее не имевших таких нарушений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клетке, тахикардия, сниже-
ние или повышение артериального давления, ощущение сердцебиения, обморок.
Со стороны дыхательной системы и ЛОР-органов: фарингит, кашель, одышка, брон-
хит, синусит, ринит.
Со стороны мочеполовой системы: «приливы», снижение либидо, нарушение менстру-
ального цикла, аменорея, меноррагия, простатит.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, повышение тонуса
гладких мышц.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, расстройство
зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Лабораторные показатели: повышение концентрации мочевой кислоты и непрямого
билирубина вследствие гемолиза; показатели нормализуются в течение 4 недель после
окончания терапии, отмечаются клинические симптомы подагры; при этом коррекции
дозы или отмены лечения не требуется.
Прочие: средний отит, аллергические реакции, слабость, недомогание, озноб, лихорад-
ка, гриппоподобный синдром, повышенное потоотделение, астения, снижение массы
тела, жажда, грибковая инфекция, лимфаденопатия, герпетическая инфекция.
Передозировка
Не выявлена (одномоментное введение внутрь в дозе 10 г и п/к в дозе 39 млн. МЕ не
выявило появление симптомов, связанных с передозировкой).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При совместном применении рибавирина и интерферона альфа- 2b отмечается синер-
гизм их действия.
Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон
снижают биодоступность препарата.
Конкурентное взаимодействие рибавирина с зидовудином или ставудином может
привести к снижению антиретровирусной активности обоих препаратов, и к повы-
шению концентрации РНК-ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный
мониторинг концентрации РНК-ВИЧ в крови пациентов, которым проводится лечение
рибавирином в комбинации с одним из этих двух средств. В случае нарастания вире-
мии схему терапии следует пересмотреть. Кроме того, при совместном применении с
зидовудином возрастает риск развития гемолитической анемии; а с диданозином воз-
растает риск развития митохондриальной токсичности. В комбинации с пуриновыми
нуклеозидами (диданозин, абакавир и др.) – увеличивается концентрация фосфорили-
рованных метаболитов и связанный с ними риск развития лактат-ацидоза.
Исследования на микросомах печени выявили, что ферменты цитохрома Р450 не уча-
ствуют в метаболических превращениях рибавирина; так же как рибавирин не влияет
на систему цитохрома Р450.
Возможность лекарственного или иного взаимодействия с рибавирином может со-
храняться до 2 месяцев после прекращения применения в связи с замедленным его
выведением.
Особые указания
В связи с доказанной тератогенностью препарата, мужчины и женщины репродуктив-
ного возраста во время лечения и в течение 6 мес. после окончания терапии должны
использовать надежные контрацепции.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной
формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина,
функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и
4 неделе, и далее регулярно. Через 6 месяцев терапии следует провести обследование
пациента для оценки вирусологического ответа. При отсутствии вирусологического
ответа лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтер-
фероном альфа-2b следует прекратить.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглоби-
на в большинстве случаев отмечается через 4 и более недель от начала лечения. При
снижении гемоглобина следует временно уменьшить дозу рибавирина (см. таблицу
«Модификация режима дозирования»). Как правило, рекомендуемые изменения дозы
обеспечивают восстановление уровня гемоглобина.
При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический
отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекра-
тить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
В период лечения лицам, испытывающим слабость, сонливость или дезориентацию,
необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально
опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания
и быстроты психомоторных реакций.
В связи с возможным возрастным снижением выделительной функции почек у по-
жилых пациентов перед применением препарата необходимо определить показатели
функции почек, в частности клиренса креатинина.
Форма выпуска
Капсулы по 200 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку. 3 контурных ячейковых упаковки вме-
сте с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.